Niet-familiale Parkinson-oorzaak en behandelingstips gevonden in drie genen

Nieuw onderzoek uit de VS vindt dat de werking van drie genvarianten die al aan Parkinson zijn gekoppeld, kan bijdragen aan een defect in hoe hersencellen interne eiwitten rond verplaatsen. De ontdekking kan de oorzaak van en de behandeling voor de algemene, niet-familiale vorm van de ziekte helpen verklaren.
De onderzoekers, van Columbia University Medical Center (CUMC) in New York, schrijven over hun bevindingen in het 6 februari nummer van neuron.
De meeste mensen met de ziekte van Parkinson hebben de sporadische, niet-familiale vorm van de ziekte, met een klein deel met familiale Parkinson, of de vorm die kan worden toegeschreven aan bekende genetische factoren.

Defect in Retromer-pad

Nu hebben CUMC-onderzoekers een defect in een pathway in hersencellen ontdekt dat ten grondslag kan liggen aan de algemene, niet-familiale vorm van de ziekte.
Het defect bevindt zich in een pad dat bekendstaat als de "retromer" -route, omdat het de recyclage van sleuteleiwitten begeleidt door ze terug te brengen van het oppervlak van de cel naar de interne opslag.
De onderzoekers ontdekten dat defecten in dit pad het vermogen van cellen om ongewenste eiwitten af ??te voeren kunnen verstoren, wat zou kunnen verklaren waarom hersencellen van mensen met Parkinson klonten van eiwitten accumuleren.
Ze suggereren dat de defecten kunnen worden omgekeerd door de activiteit van het pad te vergroten, wat een mogelijke route naar behandeling biedt. Er zijn momenteel geen behandelingen die de progressie van Parkinson beïnvloeden.

Drie genen komen samen op het pad

De onderzoekers ontdekten dat de acties van ten minste drie verschillende genen, waarvan mutaties al in andere onderzoeken aan de ziekte van Parkinson zijn gekoppeld, op dit pad samenkomen.
Ze vonden ook bewijs dat de moleculaire veranderingen achter de defecten in de retromeerpathways aanwezig zijn bij mensen zonder Parkinson, maar die genvarianten dragen die zijn gekoppeld om het risico op de ziekte te vergroten.
Ze suggereren dat dit het idee ondersteunt dat vroege behandeling een belangrijke manier zal zijn om de ziekte aan te pakken.
Senior auteur Asa Abeliovich, universitair hoofddocent pathologie en celbiologie en neurologie aan het Taub Institute for Research van het CUMC voor onderzoek naar de ziekte van Alzheimer en de verouderende hersenen, zegt in een verklaring:
"Alles bij elkaar genomen, suggereren de bevindingen dat geneesmiddelen die op de retromer-route zijn gericht, Parkinson kunnen helpen voorkomen of behandelen."

Niet gemakkelijk om de ziekte van Parkinson te bestuderen

Met behulp van nieuwe techonologieën zoals genoom-brede associatiestudies (GWAS), hebben wetenschappers nu bijna een dozijn gemeenschappelijke genvarianten gevonden die zijn gekoppeld aan niet-familiale Parkinson. Elk lijkt slechts een klein effect op het risico te hebben, maar het is niet gemakkelijk om een ??duidelijk beeld te krijgen van hoe zij kunnen bijdragen aan de ziekte, omdat je niet alleen de hersenen van mensen in een vroeg stadium van de ziekte kunt openen en een kijkje kunt nemen .
Echter, het probleem met de enige optie die overblijft, namelijk het onderzoeken van de hersenen van mensen met Parkinson nadat ze zijn overleden, is, zoals Abeliovich, uitlegt: "het is meestal te laat - alle essentiële dopamine-neuronen zijn allang verdwenen en de schade is gedaan ".

Nieuwe aanpak wijst op drie varianten en cellulaire veranderingen in de retromer-route

Dus voor hun studie gebruikten Abeliovich en collega's een nieuwe benadering die menselijke functionele genomica samenbracht met cultuurstudies van hersenneuronen en diermodelstudies (inclusief fruitvliegmodellen die genetische varianten bevatten die gerelateerd zijn aan die geassocieerd met de ziekte van Parkinson).
Ze ontdekten dat veel voorkomende varianten in LRRK2 en RAB7L1, twee genen die al aan Parkinson zijn gebonden, een onverwacht vergelijkbaar effect op menselijk hersenweefsel hadden.
De twee genen leken een gemeenschappelijke manier van handelen te hebben. De onderzoekers observeerden prominente cellulaire veranderingen in de retromeerroute, die het transport van eiwitten van het Golgi-apparaat naar de lysosomen stuurt. Het Golgi-apparaat is de plaats waar eiwitten worden verpakt, gereed voor aflevering aan andere delen van de cel en de lysosomen zijn waar eiwitten en andere moleculen worden afgebroken en gerecycled.
De onderzoekers toonden ook aan dat overexpressie van RAB7L1 het effect van de andere variant, LRRK2, kan overwinnen.
Evenzo kan expressie van een variant van een derde gen VPS35, dat ook bij de retromeerroute betrokken is, LRRK2 onderdrukken.

Abeliovich zegt dat het interessant zou zijn om te zien als geneesmiddelen kunnen worden gevonden die "direct op deze retromeercomponenten zijn gericht of die in het algemeen de stroom door het pad bevorderen".

Defectieve werking van Retromer kan ten grondslag liggen aan neurodegeneratieve ziekten van veroudering

De onderzoekers wijzen erop dat sommige mensen met familiale ziekte van Parkinson ook genmutaties dragen die de retromeerroute beïnvloeden.
Ook hebben eerdere studies bij het Taub Institute van het CUMC aangetoond dat varianten in met retromer geassocieerde genen verband houden met de ziekte van Alzheimer en dat cellen van de hersenen van mensen die met de ziekte van Alzheimer zijn gestorven, defecten in de componenten van de retromer lijken te hebben.
Abeliovich zegt dat al dit bewijsmateriaal suggereert defectief functioneren van de retromer kan een bredere rol spelen bij neurodegeneratieve ouderdomsziekten.
Fondsen van de Michael J. Fox Foundation en de National Institutes of Health hielpen mee het onderzoek te financieren.
Geschreven door Catharine Paddock PhD